異常

Tau蛋白異常磷酸化　AD患者腦中Tau蛋白總量多于正常人，且正常Tau蛋白減少而異常過(guò)度磷酸化Tau蛋白大量增加。AD患者腦Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化后與微管蛋白的結合力僅是正常Tau蛋白的1/10，也失去其促進(jìn)微管裝配形成的生物學(xué)功能并喪失維持微管穩定的作用，PHF-Tau與微管蛋白競爭結合正常Tau蛋白及其它大分子微管相關(guān)蛋白，并從微管上奪取這些蛋白導致微管解聚，破壞正常的微管系統，異常磷酸化的Tau蛋白則自身聚集成PHF/NFT結構。AD患者腦中受累神經(jīng)元微管結構廣泛破壞，正常軸突轉運受損，引起突觸丟失神經(jīng)元功能損傷，發(fā)生腦神經(jīng)退行性病變。AD患者腦中發(fā)現三種Tau蛋白，即胞漿正常Tau蛋白（C-Tau），可溶于水的異常磷酸化Tau蛋白（AD p-Tau）以及異常修飾聚集成PHF的Tau蛋白（PHF-Tau），它存在泛素蛋白修飾。

①蛋白磷酸酯酶與Tau蛋白磷酸化　內源性磷酸酯酶促進(jìn)Tau蛋白脫去磷酸基，哺乳動(dòng)物的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酯酶PP-2A、PP-2B在限制AD患者腦Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化方面起關(guān)鍵作用。用磷酸酯酶PP-1、PP2A的抑制劑可引起大鼠海馬神經(jīng)元突觸和樹(shù)突丟失，伴有Tau蛋白的過(guò)度磷酸化。研究證明，AD患者腦中磷酸酯酶PP-2A、PP-2B、PP-1活性均低于正常老人。還發(fā)現PHF-Tau有抵抗磷酸酯酶的作用?，F在認為AD患者大腦磷酸酯酶活性缺陷可能是引起Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化的主要原因。用PP-2A、PP-2B或PP-1使AD p-Tau脫磷酸基可一定程度恢復Tau蛋白促進(jìn)微管組裝作用。

②蛋白激酶與Tau蛋白磷酸化　體外促進(jìn)Tau蛋白發(fā)生磷酸化的蛋白激酶有多種，AD發(fā)生時(shí)可能有幾種蛋白激酶參與Tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化。但不能肯定蛋白激酶活性在A(yíng)D腦中顯著(zhù)增強。

在A(yíng)D腦中過(guò)度磷酸化的AD P-Tau或PHF-Tau還存在與糖分子有關(guān)的異常修飾。即由特異糖基轉移酶催化糖基連接于Tau蛋白，該糖基可被特異糖苷酶水解除去；另外，Tau蛋白分子富含的賴(lài)氨酸被細胞內糖分子不可逆非酶促修飾，產(chǎn)生不溶性抗酶解的交連體分子（AGFs）。Tau蛋白的兩種修飾相互影響。Tau蛋白的異常磷酸化修飾與PHF/NFT的形成和維持其穩定性有關(guān)；而糖基化修飾作用是維持PHF/NFT的周期性螺旋結構的穩定。在Tau蛋白過(guò)度磷酸化后結構性質(zhì)改變更易發(fā)生糖基化修飾，兩種修飾相互作用促進(jìn)PHF/NFT結構最終形成。Tau蛋白的糖基化導致分子間廣泛交連，可引起氧自由基產(chǎn)生的氧應激，后者促進(jìn)β-AP釋放及細胞因子表達增加。

AD

AD(Alzhemier Disease)是德國醫生阿爾茨海默最先發(fā)現的一種腦神經(jīng)疾病。它的主要癥狀有兩個(gè)：一是β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)元細胞外異常沉積形成的老年斑，二是tau蛋白的異常磷酸化所形成的NFTs（神經(jīng)元纖維纏結^[1]）。最近有研究表明相比β-淀粉樣蛋白的異常沉積，tau蛋白的異常磷酸化所導致的聚集同AD的相關(guān)性更高。AD患者腦中存在大量異常Tau蛋白。Tau蛋白異常修飾、含量變化對臨床AD病理發(fā)生有重要作用。

AD患者血漿、腦脊液（CSF）中Tau蛋白測定可用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），研究表明AD患者CSF中Tau蛋白水平比同齡正常及非神經(jīng)疾病患者組均顯著(zhù)增高。用CSF中Tau蛋白含量增高診斷AD，其敏感性為82%，特異性達70%。如同時(shí)測出CSF中Tau蛋白水平增加及β-AP42水平降低，對AD診斷的特異性可達70%～90%。

由于Tau蛋白的異常修飾涉及多種酶，可在此基礎上發(fā)展新的治療AD藥物。應用磷酸酯酶及該酶激活劑類(lèi)藥物，降低Tau蛋白磷酸化過(guò)程，可能對AD患者的神經(jīng)元纖維退化有抑制甚至逆轉的作用。也可考慮用分解糖基的特異糖苷酶，限制Tau蛋白的異常糖基化。^[2]